Notre système immunitaire est une machine formidable, imprévisible et profondément mystérieuse. C’est sur lui que repose l’avenir de la COVID-19 et le succès des campagnes de vaccination.
Combien de temps dure l’immunité face au coronavirus ? Trois mois ? Un an ? Dix ans ? C’est LA question qui est sur toutes les lèvres depuis un an et elle devient encore plus pressante avec la vaccination en cours et l’émergence de variants inquiétants. Puisqu’une légion de chercheurs planchent sur ce sujet, scrutant le sang des convalescents, comptant les anticorps, débusquant à l’autopsie les cellules immunitaires dans les poumons des victimes, je me suis dit qu’on devait avoir accumulé suffisamment d’indices pour avoir une idée précise de la durée de cette immunité.
C’était naïf. Pire, c’était « manquer de respect envers le système immunitaire », m’a répondu un des chercheurs interviewés, comme si j’avais sous-estimé le degré de sophistication de la machine. « C’est la question à un million de dollars et j’aimerais bien avoir la réponse ! » a rétorqué une autre interlocutrice. Car pour essayer d’y voir clair, j’ai parlé à une quinzaine de spécialistes – dont je souligne au passage la patience − et lu des dizaines de publications, passant par plusieurs phases de découragement.
Autant être transparente : si je redoutais, dans ma vie pré-COVID-19, d’avoir à vulgariser des notions de physique quantique, je sais maintenant que presque rien, en science, n’est plus complexe que le système immunitaire, cette formidable armée qui se met en branle dès qu’un virus ou une bactérie pénètre dans l’organisme.
La preuve en bref ? D’abord, il n’existe pour l’instant aucun moyen de savoir si une personne guérie de la COVID-19 ou vaccinée contre la maladie est protégée. Car il n’y a pas de « preuve absolue de protection » qu’on pourrait détecter dans le sang. Comparer le SRAS-CoV-2 à d’autres coronavirus n’aide pas beaucoup non plus : alors que l’immunité contre les quatre coronavirus communs du rhume s’estompe vite (au bout de 80 jours à 2 ans), il semble que les virus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient confèrent une protection bien plus durable. Vers quel camp penche le nouveau coronavirus ? Seul l’avenir le dira, même si les quelques cas de réinfection rapportés jusqu’ici (quelques dizaines avérés sur plus de 90 millions) ont laissé planer le doute.
Cette incertitude menace-t-elle la réussite de la vaccination ? Là encore, aucune loi ne s’applique. Certains vaccins offrent une meilleure protection que celle assurée par l’infection naturelle (par exemple le vaccin contre le tétanos ou le virus du papillome humain), d’autres sont moins performants (celui contre les oreillons notamment). Pour ce qui est des vaccins contre la COVID-19, «c’est une question ouverte, déclare l’immunologiste Deborah Dunn-Walters, de l’Université de Surrey, au Royaume-Uni. Mais en quelques mois, nous avons tellement appris ». Cette pandémie aura eu au moins un mérite : donner un coup d’accélérateur historique à la recherche en immunologie en unissant la communauté mondiale autour des mêmes questions.
Une hétérogénéité déroutante
Premier constat : le SRAS-CoV-2 est une bestiole inéquitable. Il peut terrasser des individus en très bonne santé en moins d’un mois, causant détresse respiratoire et défaillances d’organes, tandis qu’il ne causera aucun symptôme chez une proportion de personnes difficile à estimer (allant de 8 à 75 % selon les études).
Évidemment, l’âge, le sexe, les maladies préexistantes, la quantité de virus absorbée sont des facteurs jouant sur la gravité de l’infection. Mais la variable qui change tout, c’est surtout le système immunitaire. « Dans la majorité des cas, ça se passe bien, mais si un “bras” de ce système fonctionne mal, il y a un emballement, l’inflammation devient incontrôlable et c’est ce qui tue les patients», explique Béhazine Combadière, chercheuse au Centre d’immunologie et des maladies infectieuses à Paris. Son équipe a justement mené à l’automne un projet, nommé i-COVID, destiné à brosser le portrait le plus complet possible de la réponse immunitaire chez des patients hospitalisés atteints de la COVID-19. Résultat ? « Le tableau d’ensemble est difficile à saisir tant il y a de paramètres », soupire la chercheuse.
Et comme ce tableau d’ensemble est changeant d’une personne à l’autre, le degré et la durée de la protection pourraient aussi grandement varier. « L’intensité de départ détermine la phase mémoire », résume Béhazine Combadière. Ainsi, ceux qui ont eu plus de symptômes ont en moyenne des taux plus élevés d’anticorps, la quantité pouvant varier d’un facteur 100 d’un malade à l’autre ! Cela dit, ces taux baissent d’autant plus abruptement qu’ils étaient élevés au départ. Et si l’inflammation est trop intense, le processus permettant d’affiner la réponse immunitaire à long terme s’effectue moins efficacement.
Vous êtes déjà perdu ? C’est normal. Vous ne pourrez pas échapper au cours d’immunologie 101, si vous avez du respect pour votre système immunitaire. Mais, promis, je vais vous épargner les détails !
Presque tout le monde développe des anticorps contre le SRAS-CoV-2 dans les jours qui suivent l'infection. Après deux ou trois semaines, leur quantité commence à baisser.
Garder la mémoire
Dans le branle-bas de combat qui est déclenché en présence du virus (voir l’infographie plus bas), les lymphocytes T − des globules blancs tueurs − se chargent de faire disparaître les cellules infectées. D’autres lymphocytes, les B, agissent plus subtilement. Ils fabriquent et libèrent dans le sang les petites protéines-vedettes de l’immunité : les anticorps. Ces derniers interceptent les virions qui sortent des cellules infectées pour ralentir l’invasion.
Les anticorps sont, comme les lymphocytes T, très spécifiques : leur extrémité est un peu comme une pièce de casse-tête, qui ne s’accroche qu’à un seul type de pathogène (et même, plus précisément, à un petit bout de ce pathogène : la pointe de la protéine S du SRAS-CoV-2 par exemple). Parmi les millions qui existent, seuls les lymphocytes B produisant les bons types d’anticorps, capables de se fixer à l’envahisseur du moment, vont être activés et amplifiés.
On sait aujourd’hui que presque tout le monde (plus de 90 % des gens) développe des anticorps contre le SRAS-CoV-2 dans les jours qui suivent l’infection. Après deux ou trois semaines, leur quantité commence à baisser. « C’est absolument normal. Si l’on maintenait un taux élevé d’anticorps contre chaque pathogène rencontré, notre sang serait épais comme de la mélasse », illustre Marc-André Langlois, professeur à l’Université d’Ottawa et titulaire de la Chaire de recherche du Canada sur la virologie moléculaire et l’immunité intrinsèque.
Lorsque l’armée de lymphocytes T et B a fini sa mission, elle meurt peu à peu de sa belle mort. Sans usines pour les fabriquer, les anticorps déclinent. Mais quelques lymphocytes T et B survivent : tels des vétérans qui n’ont pas tourné la page, ils restent tapis dans le sang, la moelle osseuse et les organes pour relancer l’assaut rapidement − et plus efficacement − si jamais l’ennemi réapparaît. Ce sont eux qui constituent la « réponse mémoire », celle qui va nous empêcher de retomber trop malades, voire nous protéger complètement, en cas de réinfection. Combien de temps ces commandants nostalgiques restent-ils en faction ? D’une maladie à l’autre, et d’un vaccin à l’autre, ça change du tout au tout. La protection qu’ils assurent dure toute la vie pour la rougeole et quelques mois seulement pour la grippe ou la bonne vieille gastroentérite.
« Le test idéal pour savoir si une personne est protégée, c’est de l’exposer une deuxième fois au virus pour voir si elle tombe malade », indique Menno van Zelm, de l’Université Monash, en Australie. Éthiquement, c’est un peu délicat à défendre, même si on l’a fait par le passé avec des coronavirus causant des rhumes communs. « On essaie plutôt de trouver des marqueurs prédictifs dans le sang, car c’est plus accessible », dont bien sûr les anticorps, qui subsistent quelque temps dans le sang des convalescents.
L’essor et la chute des anticorps
C’est justement en raison de cette persistance que le regard des scientifiques s’est tourné vers les anticorps dès le début de la pandémie. Faciles à mesurer dans le sang, ils sont la preuve même qu’une personne a été infectée par le SRAS-CoV-2 et l’a combattu. Leur persistance permet, en théorie, de protéger contre les réinfections.
Le hic, c’est que les travaux sur le sujet ont donné des résultats en apparence contradictoires. Une grande étude de l’Imperial College London menée sur 365 000 Britanniques a ainsi montré que le nombre de personnes qui ont toujours des anticorps issus de leur infection à la COVID-19 a baissé de 26 % entre juin et septembre. Or, le test utilisé n’avait pas une grande sensibilité. Une autre étude, conduite à New York sur 30 000 individus guéris, a plutôt révélé que les taux d’anticorps étaient restés hauts après cinq mois. « Ce qui a créé la confusion, c’est que les méthodologies diffèrent d’une étude à l’autre. Cela rend les comparaisons difficiles. Il y a en fait plusieurs types d’anticorps : les IgG, les IgA, les IgM, qui ne diminuent pas tous de la même façon », explique Jennifer Gommerman, professeure d’immunologie à l’Université de Toronto. Et dans chaque catégorie, il existe plusieurs sous-types, qui ont tous leurs spécificités : mesurer le taux global ou le taux de chaque sous-type ne donne pas les mêmes résultats. Mais j’ai promis de vous épargner les détails.
De toute façon, interpréter le taux d’anticorps est une tâche délicate. « Après une maladie, la quantité d’anticorps qui persiste ne reflète pas forcément le degré de protection », précise Deborah Dunn-Walters. Il n’y a pas que la quantité qui compte, il y a aussi la qualité.
Et c’est ce sur quoi se penche Marc-André Langlois, à l’Université d’Ottawa, entre autres subtilités immunitaires. Son équipe a recruté environ 1 000 personnes, la moitié ayant eu la COVID-19 et l’autre étant à haut risque de la contracter (chauffeurs d’autobus, commis d’épicerie, enseignants, etc.). Il compte suivre cette cohorte pendant 10 mois en faisant des prélèvements mensuels de sang et de salive pour caractériser la réponse immunitaire des anciens et nouveaux cas symptomatiques et asymptomatiques. « On regarde le niveau d’anticorps et leur potentiel neutralisant, c’est-à-dire leur capacité à empêcher le virus de se lier aux cellules cibles », dit-il.
Les anticorps neutralisants sont scrutés d’encore plus près par les fabricants de vaccins pendant les essais cliniques. C’est sur eux que repose la protection à court terme, car ils interceptent l’ennemi sans aucun délai – alors qu’il faut plusieurs jours pour que les « vétérans » se réactivent. « Ce qu’on veut, avec la vaccination, ce n’est pas freiner le virus, mais carrément l’empêcher d’entrer dans les cellules », souligne Béhazine Combadière. Si les anticorps s’accrochent au bon endroit sur le virus, ils peuvent stopper net l’invasion et conférer une immunité dite stérilisante − on ne sait pas pour l’instant si les vaccins de Pfizer-BioNTech et de Moderna sont « stérilisants » ou s’ils préviennent juste les cas graves, en limitant les dégâts sans pour autant contrecarrer l’infection.
Mais comme rien n’est simple en immunologie, il ne faudrait pas tout mettre sur les épaules des anticorps, qui ne sont que la partie émergée de l’iceberg. « Ne faites pas l’erreur de penser que immunité = anticorps », m’a d’ailleurs prévenue Andrés Finzi, infectiologue à l’Université de Montréal. Surtout pour l’immunité à long terme !
Comprendre quels sont les joueurs les plus importants
Caroline Quach-Thanh guette la survenue de réinfections dans le cadre de l’étude RECOVER parmi 735 travailleurs de la santé ayant été infectés par la COVID-19 en 2020. L’infectiologue du CHU Sainte-Justine surveille sa cohorte de près, testée toutes les deux semaines, pour voir si certaines personnes contractent de nouveau le virus. Pour l’instant, c’est calme. « On a retrouvé le virus une seconde fois chez une personne, par dépistage aléatoire, mais elle n’avait pas de symptômes. Elle s’en est débarrassée très vite», précise-t-elle.
Une étude similaire menée au Royaume-Uni sur 6 600 professionnels de la santé a indiqué en janvier que les réinfections touchaient moins de un pour cent des participants.
Voilà un signe que la mémoire immunitaire fonctionne plutôt bien. Ce que redoutent les chercheurs, ce sont des réinfections se traduisant par des symptômes aussi intenses, voire pires qu’au premier épisode, signes d’une perte de protection. Pour l’instant, un seul cas de ce type a été documenté. Il s’agit d’un homme de 25 ans, dans le Nevada, qui a dû être hospitalisé pour détresse respiratoire l’été dernier, seulement 48 jours après avoir eu la COVID-19 une première fois.
L’étude RECOVER vise à obtenir le portrait immunitaire des personnes protégées en mesurant plusieurs indicateurs, dont les anticorps mais aussi les lymphocytes, un an après la maladie. « Idéalement, on aimerait que les vaccins contre la COVID-19 produisent la même signature immunitaire que celle qui protège après l’infection naturelle, même s’il est probable que les gens réagissent différemment selon le type de vaccin », avertit Caroline Quach-Thanh.
Cette signature de protection, qu’on appelle « corrélat de protection », n’est pas universelle. Il s’agit d’une sorte de seuil immunitaire à partir duquel on est certain que la protection est effective. C’est une donnée clé pour analyser la protection vaccinale. Cela aiderait grandement, notamment, à savoir si une personne est correctement protégée après avoir reçu une seule dose de vaccin au lieu des deux règlementaires, alors que plusieurs pays font le pari d’espacer l’administration des doses.
Les vaccins contre la grippe saisonnière sont testés de cette façon : si le corrélat de protection est atteint, bingo ! « Pour la plupart des maladies, reprend la chercheuse, les corrélats de protection ne sont basés que sur les anticorps. Pour les vaccins contre l’hépatite B et la rougeole [ainsi que la grippe] par exemple, les niveaux d’anticorps semblent être prédictifs. Mais pour le vaccin contre la varicelle, c’est plus complexe : la quantité d’anticorps est beaucoup plus basse qu’après l’infection naturelle et pourtant on est protégé plusieurs années, probablement par les cellules immunitaires. » Pour la COVID-19, ce corrélat est encore inconnu, ce qui donne lieu à bien des spéculations.
Un article paru dans Nature en décembre dernier fournit une partie de la réponse… du moins pour les macaques à qui les chercheurs ont injecté différents types et doses d’anticorps. « Les anticorps seuls peuvent protéger, même à des niveaux assez bas, mais nous avons montré que les lymphocytes T sont aussi importants si la quantité d’anticorps est insuffisante », a expliqué l’auteur de l’étude Dan Barouch, du Beth Israel Deaconess Medical Center, dans un communiqué. Autrement dit, il pourrait y avoir plusieurs « combinaisons » immunitaires efficaces. De quoi brouiller les cartes.
D’ailleurs, les fabricants de vaccins savent bien qu’il ne faut pas négliger les lymphocytes, ces acteurs cruciaux plus difficiles à quantifier que les anticorps (principalement parce que cela demande plusieurs manipulations en laboratoire). À Montréal, l’entreprise Caprion-HistoGeneX traque les lymphocytes B et T pour des dizaines de compagnies pharmaceutiques engagées dans la course au vaccin. « On analyse le sang des volontaires avant et après le vaccin pour voir si la réponse cellulaire a augmenté », mentionne Laïla-Aïcha Hanafi, directrice associée de l’équipe scientifique de Caprion. Mais aucune compagnie n’a encore livré de données sur les lymphocytes mémoires (nos vétérans), même si des données de Moderna ayant circulé en décembre indiquent que la protection persiste chez les premières personnes vaccinées au printemps dernier.
Sur le front des infections naturelles, les nouvelles récentes sont elles aussi plutôt encourageantes. Plusieurs études ont révélé que des lymphocytes B étaient présents huit mois après l’infection − et probablement plus. « On sait que ce type de cellules peut vivre des années, voire des décennies. Elles peuvent se réactiver et proliférer [pour produire à nouveau des anticorps] si le virus se représente », note l’immunologiste Menno van Zelm, de l’Université Monash, qui a conduit l’une de ces études. Mieux encore, ces lymphocytes font des séjours dans les ganglions lymphatiques, qui leur permettent de peaufiner leur stratégie à coups de mutations génétiques accélérées. Ils en sortent plus « matures », capables de produire des anticorps encore plus aptes à s’attacher au SRAS-CoV-2. Des pièces de casse-tête mieux taillées, en quelque sorte.
Du côté des lymphocytes T, une étude non encore revue par les pairs a montré que les premiers patients de Wuhan, en Chine, avaient des niveaux hétérogènes de lymphocytes T mémoires (cela ne surprendra personne), mais que ces cellules étaient toujours présentes neuf mois après l’infection.
Surveillés et traqués par des centaines de laboratoires, les acteurs de l’immunité se dévoilent un peu, mais leur incroyable complexité est plus saisissante que jamais. Si bien que la durée de la protection restera assurément « la question à un million de dollars » pour quelques mois encore, si ce n’est quelques années, puisque le temps reste l’indicateur le plus fiable. Le SRAS-CoV-2 nous aura décidément forcés à être patients et appris à faire preuve d’humilité à l’égard de notre système immunitaire.
Illustration: Sébastien Thibault
Images: Shutterstock
Pour arriver à une protection, il faut passer par plusieurs étapes : le déclenchement de l’alerte générale, l’élimination de l’ennemi et l’entraînement des troupes pour faire face à un éventuel retour de l’agresseur. Cet entraînement détermine le degré et la durée de la protection, que ce soit dans le cas d’une infection naturelle ou dans celui d’un vaccin.
Immunité innée
Quand le virus entre dans le nez ou la gorge et pénètre dans les cellules de la muqueuse, il se fait rapidement repérer par l’immunité innée − en moins de quelques heures. Cette première ligne de défense s’appuie sur des cellules capables de détruire les agents infectieux en les avalant tout rond, notamment les macrophages et les cellules dendritiques. Ces cellules gavées de virus sécrètent alors des signaux, les cytokines, pour appeler les renforts. Non sans dommages collatéraux : « C’est à ce stade qu’on fait de la fièvre, qu’on a des douleurs, de l’inflammation », note Béhazine Combadière, chercheuse au Centre d’immunologie et des maladies infectieuses à Paris.
Certains de ces signaux, les interférons, inhibent directement la réplication des virus. Parfois, cela suffit à mater l’infection, même si le SRAS-CoV-2 parvient à retarder leur production. « Dans certains cas graves, toutefois, l’immunité innée est défectueuse. Des mutations génétiques empêchent la production d’interférons ou des anticorps anormaux les détruisent », souligne la chercheuse. D’après deux études parues en septembre dans Science, ces dysfonctionnements pourraient expliquer 14 % des cas graves. Un constat qui a permis de lancer plusieurs essais cliniques visant à administrer rapidement un supplément d’interférons aux malades. Parallèlement à cette défaillance, des cytokines inflammatoires sont parfois produites en excès et le fameux « orage cytokinique », potentiellement fatal, se déclenche.
Immunité adaptative
Mais revenons à la réponse normale. Alertée par les signaux chimiques, la cavalerie repère ses meilleurs soldats pour anéantir l’ennemi : le ou les rares lymphocytes T et B qui savent reconnaître des morceaux du corps étranger. Ces morceaux sont exposés, tels des trophées de chasse, à la surface des cellules dendritiques et des macrophages, qui migrent jusqu’aux ganglions lymphatiques pour présenter leur prise. Les élus se multiplient en millions d’exemplaires en quelques jours. Ces clones produisent des anticorps (B) ou se ruent sur les cellules infectées (T), réglant son compte à l’envahisseur. En réalité, il existe plusieurs types de lymphocytes T. « Les CD8 vont tuer les cellules infectées, alors que les CD4 vont aider les lymphocytes B à fabriquer des anticorps », poursuit Béhazine Combadière. Certaines de ces cellules immunitaires vont perdurer après l’infection, gardant la mémoire de ce premier combat.
L’immunité préexistante?
Histoire de rendre les choses plus complexes qu’elles sont, il existe un certain degré d’immunité croisée avec les coronavirus saisonniers du rhume. Autrement dit, comme ces coronavirus ressemblent un peu au SRAS-CoV-2, certains des moyens de défense qu’on a bâtis à force d’avoir des rhumes montent au front contre le nouveau coronavirus. « Ça pourrait par exemple expliquer pourquoi les enfants, qui sont exposés à pas mal de coronavirus, sont moins malades », souligne la pédiatre Caroline Quach-Thanh.
Mais cette proximité des coronavirus entre eux est une arme à double tranchant. « Au lieu de mettre en place une nouvelle réponse, le système immunitaire peut recruter les lymphocytes B mémoires déjà présents contre les coronavirus saisonniers. Ils produisent toutefois des anticorps peu adaptés, qui ne neutralisent pas efficacement le SRAS-CoV-2. Cela pourrait diminuer l’efficacité des vaccins chez certaines personnes», redoute Marc-André Langlois, de l’Université d’Ottawa.
Et pour ajouter au mystère, « environ 10 % des personnes n’ayant jamais été exposées au SRAS-CoV-2 ont des anticorps qui reconnaissent un morceau très spécifique de la protéine S de ce virus, qui n’existe pas chez les coronavirus saisonniers », indique Jennifer Gommerman à l’Université de Toronto. Comme si ces personnes avaient souvenir d’un virus jamais rencontré. Plusieurs études, dans plusieurs pays, ont mené à cet étrange constat. « Il y a peut-être des croisements avec des microorganismes du microbiote », suggère la chercheuse, qui souhaite vérifier si ces personnes présentent des formes plus bénignes de la COVID-19.
Illustration en ouverture: Sébastien Thibault