La colchicine contre la COVID-19 : des résultats encore imprécis

L’une des plus grandes études cliniques réalisées 100% à distance et impliquant des individus atteints de la COVID-19 isolés à la maison vient de se terminer. Si les auteurs affirment que la colchicine réduit les risques d’hospitalisation et les décès, d’autres scientifiques demeurent sceptiques.

ColCorona a démarré dès le début de la pandémie, en mars 2020. Cet essai de phase III initié par l’Institut de cardiologie de Montréal (ICM) évalue si la prise de colchicine pendant 30 jours chez les individus de plus de 40 ans atteints de la COVID-19 prévient les complications pulmonaires et les décès. Les participants devaient avoir au moins un facteur de risque parmi une liste qui allait de la fièvre à une hypertension non contrôlée.

L’étude devait en recruter 6000, au Canada, mais aussi en Afrique du Sud, au Brésil, en Espagne, en Grèce et aux États-Unis. Elle s’est finalement arrêtée après avoir recruté 75% des participants, en raison des difficultés logistiques associées au soutien téléphonique offert 24 heures sur 24 aux malades, ainsi que devant le besoin criant de solutions alors que les systèmes de santé sont sous pression, indiquent les chercheurs.

Quels sont les résultats? Pour l’instant, seule une prépublication est disponible, ce qui correspond à la version initiale d’un article scientifique, avant que ne commence le processus de révision par les pairs. Les auteurs y écrivent que « chez les patients non hospitalisés atteints de la COVID-19, la colchicine réduit le taux composite de décès ou d’hospitalisation ». On parle d’une baisse de 21% du risque relatif de décès ou d’hospitalisation. Le risque réel devient plus clair quand on le regarde ainsi : 5,8% des participants ayant reçu le placébo ont séjourné à l’hôpital ou sont décédés, contre 4,7% des participants qui ont pris le médicament.

Sur Twitter, où la communauté scientifique est très active, les félicitations s’accumulent, mais les critiques fusent également. Car l’effet du médicament sur l’objectif principal de l’étude (réduire les hospitalisations et les décès) n’est pas statistiquement significatif, ce qui n’était pas précisé dans le communiqué de presse du 23 janvier qui a fait grand bruit. Ainsi, la baisse des risques de 21% cités plus tôt pourrait être le fruit du hasard et non le fait du médicament.

L’effet devient seulement significatif lorsque l’on retire du jeu de données les quelque 330 participants qui n’ont pas reçu un diagnostic par PCR de COVID-19. La réduction du risque relatif de décès et d’hospitalisation passe à 25% et devient solide sur le plan statistique, selon les balises habituelles. Pour parler encore en termes de risque absolu: le taux d’hospitalisation ou de décès est de 6% dans le groupe placébo, contre 4,6% pour les participants qui ont pris la colchicine et ont eu un diagnostic par PCR.

Malgré les critiques, «on n’a pas changé d’un iota notre vue de la situation, indique le D^r Jean-Claude Tardif chercheur principal de l’étude et directeur du Centre de recherche de l’ICM, en parlant de la trentaine de chercheurs dans six pays qui ont réalisé l’essai clinique. On pense encore que c’est tout à fait un résultat cliniquement convaincant. Il ne faut pas oublier que c’est une situation irréelle, la COVID-19. On aurait aimé ça que tout le monde ait un test PCR pour confirmer le diagnostic, mais en mars, avril et mai, il y avait une pénurie de réactifs, une pénurie de tests, alors on s’est retrouvé avec 7% de patients qui n’avait pas de PCR. » Dans un contexte pandémique, l’équipe estime qu’il vaut la peine d’utiliser le médicament, qui est peu cher.

D’un sens, il est logique de supprimer ces données de l’analyse, car il n’y a pas de certitudes quant au fait qu’ils ont véritablement attrapé le virus SRAS-CoV-2. Peut-être ont-ils eu un autre virus, et donc la colchicine n’a rien pu pour eux. D’un autre côté, modifier un jeu de données en cours de route est risqué : on peut s’éloigner de la neutralité recherchée en science, comme l’explique notre chroniqueur Polémique, Jean-François Cliche, sur le site du Soleil. «On avait préspécifié, dans notre plan d’analyse statistique, qu’on avait un intérêt majeur de regarder plus spécifiquement les patients qui avaient un diagnostic PCR, répond le D^r Tardif. C’était en novembre dernier, longtemps avant de regarder les données.»

Même en retenant uniquement les résultats pour ce sous-groupe, l’intérêt du médicament est «discutable», selon la D^re Emily McDonald, qui a mené et continue de mener des études cliniques testant le potentiel de l’hydroxychloroquine, du ciclénoside et de la fluvoxamine dans la lutte contre la COVID-19 à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill. «Le principal résultat [de ColCorona] est une baisse des hospitalisations. Toutefois, il faudrait que 70 personnes soient traitées pendant 30 jours avec la colchicine pour prévenir une hospitalisation. On peut se demander si cela est intéressant pour les systèmes de santé ou pas.» L’article scientifique révisé par les pairs est attendu, ajoute la professeure de médecine.

Pour la D^re Caroline Samer, pharmacologue et professeure de médecine aux Hôpitaux universitaires de Genève, le verdict est clair: «l’étude est non significative sur son objectif principal et le recrutement s’est terminé précocement pour des raisons logistiques. On ne peut donc rien conclure sur la base de cette étude».

Pour l’heure, le Collège des médecins du Québec et l’Ordre des pharmaciens du Québec demandent à leurs membres de faire preuve de prudence, selon Profession Santé.

Les résultats d’autres études cliniques viendront préciser l’effet de la colchicine, mais chez les patients hospitalisés (pour l’instant, seul le petit essai de 105 patients GRECCO-19 a été publié dans JAMA Network Open).

Fin novembre, le médicament a notamment été ajouté à la vaste étude clinique britannique RECOVERY, qui teste différents médicaments. Cette dernière avait montré l’efficacité de la dexaméthasone chez les patients COVID-19 hospitalisés en juillet 2020. Pour ce qui est de la colchicine, «les données sont revues par un comité de surveillance des données indépendant qui décide à quel moment les données sont suffisamment probantes pour cesser chaque branche de l’essai, a indiqué Caroline Wood, responsable des communications du Département Nuffield de la santé des populations de l’Université d’Oxford. Jusque là, les responsables de l’essai n’ont pas accès aux données. Nous prévoyons que le résultat sera connu dans les prochains mois.»

Une molécule aux multiples usages

La colchicine est un médicament peu cher utilisé pour maîtriser la goutte et la péricardite virale. Elle semble également réduire les risques de complication après un infarctus, selon un autre essai international mené par le D^r Tardif et publié fin 2019. « La colchicine a une seule cible connue : une protéine qui s’appelle la tubuline, explique le professeur. Elle interfère donc avec l’assemblage des microtubules [sortes de structures de soutien] des cellules inflammatoires ».

Ce faisant, elle empêche indirectement la production de substances inflammatoires. « Ces substances sont produites dans différentes circonstances, entre autres quand des cristaux se forment dans la cellule, poursuit le cardiologue. Des cristaux d’acide urique, comme c’est le cas pour la goutte, ou des cristaux de cholestérol, d’où l’intérêt de la colchicine pour prévenir les complications après les crises cardiaques. SRAS-CoV-2 cause la tempête inflammatoire vraisemblablement en activant les mêmes mécanismes, alors pour nous, ça parait évident que la colchicine devrait fonctionner. » Des travaux que l’équipe a menés sur des rats chez qui on avait induit un syndrome respiratoire aigu sévère avaient d’ailleurs donné des résultats encourageants en décembre 2020: les chercheurs avaient noté une réduction importante des dommages pulmonaires avec la colchicine.

La colchicine est utilisée depuis 2000 ans à la fois comme un remède et comme un poison, indique une revue de la littérature sur les propriétés du médicament. Celui-ci doit assurément être bien dosé (comme bien d’autres médicaments, soit dit en passant!) Des erreurs thérapeutiques ont ainsi mené à des intoxications dans le passé, selon une communication de l’Institut national de santé publique du Québec. « À faible concentration, la colchicine stoppe la formation des microtubules, alors qu’à forte concentration, elle engendre une dépolymérisation, peut-on lire. Ainsi, cette substance interfère avec plusieurs fonctions cellulaires telles que la mitose, le transport intracellulaire, le maintien de la structure cellulaire et les processus inflammatoires. Son potentiel toxique est non négligeable, puisque les microtubules sont présents dans tout l’organisme, particulièrement dans les tissus et les organes ayant un taux élevé de renouvellement cellulaire. »