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Si des dizaines de milliers de génomes humains ont été séquencés, l’éventail manque cruellement de diversité. Comment corriger le tir et faire de la génomique une science plus représentative de toute l’humanité ?
« Volontaires recherchés. » Difficile de faire plus sobre que cette annonce, publiée dans un journal de Buffalo en 1997. Son but : recruter des individus acceptant de donner un échantillon de sang pour le projet Génome humain, qui promettait d’avoir une « immense influence sur les progrès futurs de la science médicale ».
Surtout connue pour ses ailes de poulet, cette ville de l’État de New York – où résidait l’un des scientifiques du projet – est devenue malgré elle le nouveau berceau de l’humanité. Rien de moins. Car l’ADN de ces personnes choisies au hasard, dont l’identité est inconnue, sert encore de génome de référence, « d’étalon standard », aux scientifiques du monde entier 25 ans plus tard.
Ainsi, le premier génome humain, ce « grand livre de la vie » déchiffré en 2003, n’est pas le génome d’un être humain. Il s’agit plutôt d’une mosaïque raboutant des fragments plus ou moins longs d’ADN « buffalonien ». En fait, 93 % du matériel provient de 11 personnes ; pire, 70 % sont même issus d’un seul donneur, connu sous le nom de code RPCI-11. C’est peu, pour représenter l’humanité…
Depuis, des dizaines de milliers de génomes – entiers – sont venus enrichir les bases de données. De quoi mettre en lumière la multitude de variations qui façonnent la diversité chez Homo sapiens : substitution d’une lettre à une autre dans un gène, insertion ou délétion de petits fragments de code, etc. Mais à bien y regarder, la génomique s’est concentrée sur une diversité très… blanche. La situation est gênante : 86 % des études menées à ce jour l’ont été sur des populations caucasiennes, alors que ces dernières ne représentent que 16 % des habitants de la planète. À l’autre bout du spectre, seules 2 % des données publiées proviennent de populations d’ascendance africaine. Une discrimination que de plus en plus de voix dénoncent. « On a longtemps utilisé des arguments techniques comme excuses [il était plus facile de comparer au génome de référence des génomes pas trop “éloignés”]. Mais depuis les années 2010, cette raison n’est plus valable », affirme Guillaume Lettre, généticien à l’Institut de cardiologie de Montréal.
Au-delà des problèmes éthiques posés par ce déséquilibre, il y a des conséquences scientifiques, déplore à son tour l’épidémiologiste Hermann Nabi.
« On se prive de données qui profiteraient à toute la société, affirme ce chercheur au Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval. Il y a une prise de conscience au niveau international. Mais entre 2016 et 2021, la part de la population d’ascendance européenne dans les études a encore augmenté. » Quant à la part des peuples autochtones, les moins représentés de tous, elle a chuté de 0,06 % à 0,05 % entre 2009 et 2016.
Mieux vaut tard que jamais : partout dans le monde, des initiatives sont lancées pour corriger le tir et explorer la diversité humaine au sens large. La baisse spectaculaire des coûts de séquençage permet enfin d’accumuler des données plus représentatives des diverses populations.
Le sujet reste délicat : la communauté scientifique a longtemps craint que les projets de ce type alimentent le racisme. De toute évidence, les populations ne sont jamais homogènes – et définir qui sont « les Suédois », par exemple, pose quelques questionnements éthiques. Sauf que l’autocensure qui a longtemps prévalu a en réalité augmenté l’exclusion des minorités.
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Réparer le passé
Comment en sommes-nous arrivés là ? Dès le début, les dés étaient pipés, le projet Génome humain, ce « progrès pour la santé de tous les peuples de la planète », cet « apport fondamental à la connaissance de l’espèce humaine », ayant jeté son dévolu sur la seule ville de Buffalo pour accomplir son rêve d’universalité… Le défi était, de toute façon, insurmontable : les obstacles techniques ont donc relégué les questions de diversité au second plan. « Les chercheurs étaient conscients des limitations de leur stratégie, mais il a fallu faire au plus simple, en sachant que le génome de référence ne serait qu’une référence approximative », souligne Bastien Llamas, spécialiste en génomique à l’Université d’Adelaide, en Australie. En fait, les origines ethniques des donneurs de Buffalo ne sont même pas documentées, bien qu’on ait pu déduire rétrospectivement que RPCI-11 avait des ancêtres africains et européens.
Le biologiste Craig Venter et son entreprise Celera Genomics, qui ont livré une première ébauche de génome en 2000 en même temps que l’équipe du projet Génome humain, s’étaient montrés plus inclusifs, bien que toujours américano-centrés. Ils avaient combiné les génomes de deux hommes et de trois femmes, d’origines hispanique, asiatique, européenne et afro-américaine. Lors de la conférence de presse soulignant cette étape, Craig Venter avait d’ailleurs déclaré : « Les races sont un concept social, pas scientifique. »
De fait, cette aventure a fait ressortir de manière éclatante l’uniformité de l’humanité. Deux personnes prises au hasard ont des ADN identiques à 99,9 % : en clair, nous sommes tous les mêmes, à 3 millions de petites variations près.
Cet émouvant constat est toujours vrai 20 ans plus tard, mais c’est plutôt le 0,1 % de divergence qui attire aujourd’hui l’attention des scientifiques. C’est là que se nichent les particularités physiques, biologiques, voire comportementales, qui font de chaque être humain une personne unique. Bien qu’on ne puisse pas catégoriser les individus sur la simple base de leur ADN (tous les variants existent dans chaque groupe ethnique ou presque), certaines combinaisons génétiques se retrouvent plus fréquemment dans une population de même ascendance. À la manière de « motifs », qui seraient extrêmement rares en Indonésie, par exemple, mais fréquents au Québec ou en Islande, et vice versa. « Ces différences en apparence minimes peuvent modifier le risque de développer certaines maladies, la façon dont les symptômes vont se présenter, la réponse aux traitements », énumère Hermann Nabi.
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Délétère pour tout le monde
À Québec, Hermann Nabi participe à un projet de recherche visant à évaluer le risque individuel de cancer du sein. « Le dépistage par mammographie est proposé à partir de 50 ans. Sauf que de 18 à 20 % des cas surviennent chez les femmes plus jeunes. Pour repérer ces personnes à risque, nous proposons un score basé sur des variants génétiques qui estime le risque qu’elles développent la maladie dans les dix ans à venir. Mais ce score a été mis au point essentiellement chez des femmes caucasiennes. On s’est rendu compte que, pour des femmes autochtones ou d’origine africaine, il n’était pas fiable. » De quoi surestimer le risque et entraîner de l’anxiété ou des examens inutiles ou, au contraire, passer à côté d’un cas nécessitant une surveillance rapprochée…
Des exemples comme celui-ci, il y en a des dizaines. De manière générale, les scores de risque génétique sont 2 fois moins fiables pour les personnes d’origine asiatique et 4,5 fois moins pour celles d’origine africaine que pour celles d’origine européenne.
Ce n’est pas tout. Chez les populations non blanches, l’interprétation des tests génétiques courants est souvent incertaine, voire faussée. Prenez la fibrose kystique. Plus de 1000 mutations dans le gène CFTR peuvent causer la maladie. Les tests génétiques actuels ne recherchent en général que de 20 à 40 mutations – celles qui sont les plus fréquentes dans la population caucasienne.
Aux États-Unis, l’éventail de mutations testées est adapté selon l’ethnicité, mais le nombre de faux négatifs, et donc de retards de diagnostic, reste tout de même plus grand chez les minorités. De plus, de nouveaux médicaments ont été approuvés, mais seulement pour les malades présentant certaines mutations : plus de 90 % des Blancs sont admissibles au traitement, contre 70 % des Noirs et 75 % des Hispaniques. « Le manque de données diversifiées aggrave les inégalités de santé », résume Hermann Nabi.
Cela dit, le fait que l’inventaire des variations génétiques soit biaisé nuit à tout le monde. « L’exemple le plus connu montrant la pertinence d’avoir de la diversité en génomique est celui de la cardiomyopathie hypertrophique.
On pensait avoir identifié une mutation responsable de cette maladie cardiaque, mais quand on a regardé chez les Afro-Américains, on s’est aperçus que la mutation en question était présente chez le quart des individus et était bénigne !
À cause de cette erreur, plein de faux diagnostics ont été posés », illustre Simon Gravel, généticien à l’Université McGill. Car lorsqu’on tombe sur un variant atypique chez une personne malade, il est tentant d’incriminer ledit variant…
Cet exemple n’est que la pointe de l’iceberg. En 2020, le séquençage d’environ 300 génomes issus de 50 groupes ethno-linguistiques d’Afrique a permis de mettre au jour 3 millions de variations jamais répertoriées. Leur rareté dans d’autres régions pourrait, là encore, conduire les médecins à les cataloguer à tort comme pathogènes.
En outre, les formes rares de certains gènes peuvent faire progresser la médecine. Des mutations dans le gène PCSK9, observées chez une Sud-Africaine qui avait un taux de cholestérol très bas, ont mené à la mise au point de nouveaux médicaments anti-cholestérol il y a quelques années.
On l’aura compris, plus on fouille dans la palette de variants qui coexistent sur Terre, plus on tend vers une médecine performante et égalitaire. Cela, les spécialistes du génome l’ont toujours su. Certains architectes du projet Génome humain avaient d’ailleurs lancé le Human Genome Diversity Project dès 1990 pour étudier l’ADN de 500 populations isolées. Très critiqué, notamment en raison de son coût, de son manque de transparence et d’implication des Autochtones visés, le projet n’a pas eu le succès escompté. Mais son successeur, 1000 Génomes, une initiative internationale lancée en 2008, a pu finalement décrypter 3000 génomes de 26 populations. L’occasion de répertorier plus de 88 millions de variants !
Ces efforts n’ont, hélas, pas suffi. Aujourd’hui, les plus grosses banques de données rassemblent des collections de génomes très majoritairement caucasiens (à hauteur de 90 % pour la UK Biobank, championne du monde avec 500 000 génomes). Or, comme la génomique est une science de données massives, c’est un peu le serpent qui se mord la queue : les données sur les populations blanches étant plus nombreuses, les analyses qui en découlent sont plus robustes. Par conséquent, il est plus facile de mener de nouvelles études sur ces jeux de données, qui sont en libre accès. « Cela demande un effort de trouver des méthodes statistiques pour ne pas exclure les données minoritaires », dit Hermann Nabi.
Rectifier le tir
De plus en plus de projets d’envergure visent à combler ces lacunes. Citons, en vrac, le consortium Genome Asia 100K, qui englobe 64 pays d’Asie, la cohorte All of Us aux États-Unis (qui rassemble déjà 100 000 génomes, dont la moitié de groupes sous-représentés) et H3Africa pour le continent africain. La Corée, le Japon, l’Uruguay, l’Ouganda, la Suède et de nombreuses autres nations (dont le Québec) lancent aussi leur propre collection.
Au Canada, le projet Silent Genome implique les peuples autochtones, qui représentent 5,8 % de la population mais sont absents des bases de données. Ces peuples « pâtissent des disparités de santé les plus importantes, mais sont ceux qui bénéficient le moins des nouvelles découvertes », écrivait en 2020 Nadine Caron, médecin responsable du projet et membre de la Première Nation Sagamok Anishnawbek.
Au-delà des biais historiques, méthodologiques, des questions de ressources techniques et financières, certaines minorités restent réticentes à l’idée de livrer leurs données génétiques, entre autres « en raison d’un manque de confiance dû à des études anté-rieures peu éthiques et au racisme systémique qu’elles subissent », selon Sarah Tishkoff, généticienne à l’Université de Pennsylvanie et directrice du Centre Penn pour la génomique mondiale et l’équité en santé.
Hermann Nabi travaille justement à mieux comprendre les causes de la faible participation des minorités culturelles à la recherche. « Il n’y a aucune étude sur le sujet au Canada. C’est vrai qu’il y a des traumas historiques, des discriminations. Mais les chercheurs ont aussi un rôle à jouer.
Les canaux classiques de promotion ne fonctionnent pas ; cela demande donc aux équipes un effort supplémentaire de recrutement. »
Et qui dit complexité dit coûts. Or l’octroi des financements est rarement conditionnel à l’inclusion de minorités. Simon Gravel le confirme. « Il y a une raison morale, d’équité, qui fait qu’on devrait étudier tout le monde, mais il n’y a pas d’incitatifs pour les chercheurs, dont certains subissent une pression pour publier vite. »
Sans oublier le fait que « la diversité des chercheurs est importante, car cela a une incidence sur leurs intérêts de recherche », ajoute Hermann Nabi, faisant écho aux recommandations proposées par une équipe internationale, publiées dans Nature Medicine en 2022.
Une nouvelle référence ?
Enfin, l’heure est venue de dire adieu au génome composite de Buffalo, auquel sont méthodiquement comparés tous les autres. « Lorsqu’on séquence un nouveau génome, on ne l’assemble pas en repartant de zéro, explique Simon Gravel. On va plutôt aligner les fragments sur le génome de référence. »
Ce dernier est comparable à l’affiche d’un casse-tête, sur laquelle on essaierait de superposer les pièces pour en faciliter l’assemblage. C’est en alignant les séquences similaires que les scientifiques détectent les petits changements de lettres. Mais d’un humain à l’autre, certains gros segments d’ADN sont manquants, déplacés, dédoublés. Impossible, dans ce cas, de les « aligner » sur le guide. « Toute insertion ou duplication qui n’est pas dans le génome de référence risque d’être ignorée », note Bastien Llamas.
En 2018, une équipe de l’Université Johns Hopkins a séquencé l’ADN de 910 personnes afro-américaines pour constater que presque 10 % de leur génome ne figuraient pas dans la référence. Un des fragments manquants faisait 100 000 paires de bases de long… De quoi passer à côté de pas mal de gènes !
De nombreux scientifiques, dont Bastien Llamas, réfléchissent donc à l’idée d’un « pangénome », sorte de répertoire des variants humains le plus complet possible. Une première ébauche vient d’être publiée. « Dans un pangénome, les régions en commun sont alignées, et les segments qui diffèrent bifurquent, avant de se rejoindre à la prochaine région commune. La représentation graphique ressemble au plan d’un réseau de métro, avec des tronçons communs et des bifurcations. Toute variation est incluse, même si elle n’appartient qu’à un individu. »
Bien sûr, plus il y a de génomes dans un pangénome, plus il y a besoin de ressources informatiques, précise le biologiste. « Mais la communauté se dirige doucement dans cette voie. C’était le rêve des premiers chercheurs qui se sont lancés dans l’aventure du génome humain, mais c’était technologiquement impossible. »
Les scientifiques ont désormais les moyens de tenir les promesses des années 2000 et de faire de la génomique le « patrimoine commun » de toute l’humanité.